La heterogeneidad clínica de muchos trastornos neurológicos ha sido tradicionalmente un obstáculo para las pruebas diagnósticas basadas en fenotipos. En numerosas ocasiones el proceso diagnóstico de nuestros pacientes, se convierte en una odisea prolongada y dolorosa donde sometemos al niño a múltiples, costosas e invasivas pruebas, a pesar de las cuales no llegamos a un diagnóstico preciso.

Sin embargo los avances tecnológicos en el análisis genético, nos ofrecen una oportunidad para mejorar el rendimiento diagnóstico en grupo de pacientes.

La secuenciación completa del exoma (parte codificante del genoma) ha revolucionado el diagnóstico neurogenético y se ha convertido en el paradigma de este grupo de estudios en enfermedades monogénicas poco frecuentes y clínicamente heterogéneas. Permite a partir de una muestra de sangre, el examen de todas las regiones codificantes de ADN y detectar mutaciones puntuales, pequeñas inserciones/deleciones…etc, responsables de enfermedad.

Aunque en la mayoría de los centros es el último estudio genético utilizado en el proceso diagnóstico de casos complejos (cariotipo, MLPA, c-array, genes espeíficos, paneles…etc),  diversos estudios prospectivos avalan su utilidad clínica y rentabilidad económica como recurso diagnóstico precoz, sobre todo cuando la hipótesis clínica inicial es imprecisa, en aquellos niños que sus características clínicas se superponen a varios trastornos y cuando sospechamos trastornos genéticamente heterogéneos.

Un resultado molecular positivo temprano permite un asesoramiento genético adecuado y preventivo (evitar otro caso en la familia) y ofrecer un tratamiento específico si es que existe.

Sin embargo, existen algunos inconvenientes que deben tenerse en cuenta. La identificación de variantes como causa de enfermedad requiere la cuidadosa evaluación por parte de un experto en la materia y disponer de bases de datos de variantes. Aunque muchas alteraciones pueden clasificarse claramente como variantes patógenas o benignas, cuando realizamos una secuenciación completa del exoma, es frecuente encontrar una o varias variantes de significado incierto, las cuales siguen siendo un desafío en la evaluación clínica de nuestros pacientes y requieren una revisión periódica de estas bases de datos.

Aunque la secuenciación masiva puede ser más rentable al inicio del diagnóstico, evitando en casos positivos la realización de múltiples exámenes complementarios innecesarios (neuroimagen, estudios neurofisiológicos, metabólicos…etc), el exoma no reemplaza la evaluación clínica del paciente por un experto, ya que cuando existe un fenotipo específico, el diagnóstico debe realizarse con estudios de un solo gen.

Podríamos concluir que aunque en la actualidad la secuenciación completa del exoma se realiza al final de un largo proceso diagnóstico de enfermedades genéticamente complejas, cuando se sospecha una enfermedad monogénica, su realización de forma precoz tiene una alta rentabilidad y eficiencia diagnóstica, comparada con el diagnóstico estándar sin secuenciación de exoma completo o con secuenciación del exoma tras diferentes pruebas clínicas y moleculares.

 

Bibliografía:

  • Tan TY, Dillon OJ, Stark Z, Schofield D, Alam K, Shrestha R, et al. Diagnostic Impact and Cost-effectiveness of Whole-Exome Sequencing for Ambulant Children With Suspected Monogenic Conditions. JAMA Pediatr. 2017;171(9):855-862
  • Sawyer SL, Hartley T, Dyment DA, Beaulieu CL, Schwartzentruber J, Smith A, et al. Utility of whole-exome sequencing for those near the end of the diagnostic odyssey: time to address gaps in care. Clin Genet. 2016;89(3):275-84
Dr. Adrián García Ron
Licenciado en Medicina en la Universidad Complutense de Madrid. Doctor en Medicina en la Universidad Complutense de Madrid. Experto en TDAH a lo largo de la vida por la Universidad de Alcalá de Henares de Madrid.

Especialista en Pediatría y sus áreas Específicas. Neuropediatra en el Instituto del Niño y del adolescente del Hospital Clínico San Carlos. Director del Portal Colaborativo www.neuropedwikia.es y dueño del Blog de divulgación www.neuropediatriaytdah.com.

Miembro de la Sociedad Española de Neuropediatria (SENEP) y de a Sociedad Española de Epilepsia (SEEP). Colaborador Docente de UCM.