Autores.

Dra. Michaela Procházková.

Dr. Juan José García Peñas.

Centro.

Sección de Neurología Pediátrica.
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. España.

Resultados*

Se revisaron las historias clínicas de 39 pacientes con diagnóstico de EGI. De este grupo, 13 de los 39 pacientes (33%) cumplían criterios diagnósticos de EMJ. Se excluyeron evolutivamente 2 de ellos por realizar seguimiento en otro centro hospitalario.

Los datos demográficos y los antecedentes personales y familiares de los 11 pacientes estudiados se resumen en la tabla I. Destaca, en nuestra serie, una clara preponderancia en mujeres (82%).

Diez pacientes (91%) se diagnosticaron tras presentar una primera crisis tónico-clónica generalizada, y una paciente solamente presentaba crisis mioclónicas al diagnóstico.

El retraso del diagnóstico osciló entre 0-15 meses (media: 5 meses).

El seguimiento medio de estos pacientes fue de 3 años.

Ninguno de los pacientes presentó estatus epilépticos durante su evolución.

Seis pacientes (54,5%) presentaron una comorbilidad psiquiátrica asociada (trastorno de comportamiento, trastorno de control de impulsos, trastorno de la conducta alimentaria y/o trastorno de personalidad) en el momento del diagnóstico.

Las características de las crisis epilépticas y de los registros EEG se resumen en la tabla II. Todos los pacientes presentaban crisis mioclónicas y un EEG característico de EMJ.

Se realizó RM cerebral en todos los pacientes, sin encontrar hallazgos patológicos en ninguno de ellos.

Tras el diagnóstico de EMJ, se inició tratamiento con FAE en todos los pacientes. Como primera monoterapia, 5 (45,5%) recibieron LEV, 4 (36,5%) fueron tratados con VPA, uno de ellos (9%) con TPM y uno (9%) con LTG. Los FAE y sus dosis correspondientes se recogen en la tabla III.

Solamente una paciente, que recibió TPM como primer FAE, presentó efectos secundarios importantes a nivel cognitivo y precisó cambio a LEV. Los demás pacientes toleraron la medicación sin incidencias.

Se observó mal cumplimiento terapéutico en 3 pacientes; dos varones y una mujer. Esta última, con un trastorno de comportamiento grave, con importante impulsividad y conducta negativista-oposicionista-desafiante.

En 7 pacientes (63,5%) se logró el control de las crisis con un FAE en primera monoterapia, pero 4 de ellos (36,5%) precisaron asociar un segundo FAE. De estos 4 pacientes, 3 recibieron previamente LEV y uno LTG. En un paciente (9%) no se logró un buen control de crisis a pesar de la biterapia con LEV y LTG. En este caso, finalmente se asoció PRP al tratamiento previo, dado que la familia rechazó el tratamiento propuesto con VPA. En esta paciente, aún no se ha logrado un buen control de las crisis.

De forma evolutiva, el VPA se utilizó en un total de 5 pacientes (45,5%) consiguiéndose un control completo de crisis en todos ellos. Cuatro de estos pacientes recibieron VPA como primer FAE y un paciente lo recibió como tercer FAE. Siete pacientes recibieron tratamiento secuencial con LEV (63,6%), consiguiéndose un control completo de crisis solamente en 4 de ellos (57%). De estos 7 pacientes, 5 recibieron LEV como primer FAE y 2 como segundo FAE.

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la tasa de pacientes libres de crisis con VPA (100% de 5 pacientes) y con LEV (57% de 7 pacientes), con una p=0,20.

Discusión

A pesar de que la EMJ es uno de los síndromes epilépticos más frecuentes en la adolescencia, falta todavía evidencia de alta calidad para apoyar el uso de los distintos FAE como primera monoterapia o como monoterapia secuencial11,14. La ILAE publicó en el año 2006 la primera guía terapéutica basada en la evidencia15. En esta guía, los estudios realizados sobre el tratamiento inicial en monoterapia de la EMJ obtenían sólo evidencia de clase IV. Por tanto, ningún FAE alcanzó el nivel de evidencia más alto (A-C). En distintos estudios analizados en esta guía15, se concluía que CNZ, LTG, LEV, TPM, VPA y ZNS utilizados en monoterapia podrían ser eficaces en el tratamiento de la EMJ (nivel D). Seis años después, en el año 2013, se publicó una versión actualizada de la guía terapéutica de la ILAE13. Los autores de esta nueva guía identificaron un estudio, publicado en 2007, que comparaba la eficacia de TPM y VPA utilizados en monoterapia en pacientes pediátricos con EMJ de nuevo diagnóstico16. El estudio cumplía criterios de evidencia de clase III; sin embargo, el escaso número de pacientes reclutados no permitió extraer conclusiones sobre la eficacia de ambos fármacos. Por tanto, en esta nueva guía, los FAE empleados en la EMJ se mantenían en el nivel D13.

Aunque no alcanza un alto nivel de evidencia, el VPA se considera un fármaco de primera línea para el tratamiento de la EMJ11,14. La tasa de pacientes con buen control de crisis con VPA se sitúa en torno al 85%5,17. Por otra parte, se ha demostrado su superioridad, comparado con LTG y TPM, en el estudio SANAD, publicado en 2007, que incluía 716 pacientes con epilepsia, con un total de 119 diagnosticados de EMJ18. En el año 2016, Chowdhury y Brodie publicaron un estudio retrospectivo de 186 pacientes con EMJ19. Estos autores concluyeron que, en su serie, el VPA era el fármaco más efectivo en el tratamiento de la EMJ. También comunicaron que los varones alcanzaron un control completo de las crisis antes que las mujeres (88% de los varones frente a un 53% mujeres). Este hallazgo lo explican por el uso más frecuente de VPA en EMJ en varones, dado los potenciales efectos teratógenos de este FAE en mujeres.

En nuestra serie, los mejores resultados de eficacia se obtuvieron con VPA, con el 100% de los pacientes tratados libres de crisis.

Entre los años 2006 y 2009, se publicaron varios estudios que demostraron la utilidad de LEV en pacientes con EGI, tanto en monoterapia como en terapia añadida20-24. Se propuso por ello que el LEV podía ser una alternativa al VPA en los pacientes con EGI, en particular en los subtipos con mioclonías asociadas, como es el caso de la EMJ. El porcentaje de pacientes que alcanzaron un control completo con LEV en monoterapia oscilaba en estas publicaciones entre un 50-90%20-24.

En nuestra serie, sólo un 57% de los tratados con LEV quedaron totalmente libres de crisis.

Como se ha comentado previamente, el TPM es otra alternativa a considerar en el tratamiento de la EMJ. En la reciente revisión realizada por la plataforma Cochrane en el año 2015, se concluía que no existía suficiente evidencia para apoyar el empleo de TPM como monoterapia de inicio en la EMJ, aunque su perfil de tolerabilidad era adecuado en esta población25.

La LTG es otro FAE con potencial utilidad en el tratamiento de la EMJ, aunque la información sobre su eficacia comparada respecto a VPA es contradictoria18,26,27. Mientras que, en el estudio SANAD18 y en el trabajo de Mazurkiewicz-Bełdzińska et al27, el VPA se muestra superior como monoterapia de inicio en EMJ; sin embargo, en el estudio de Machado et al26, la respuesta terapéutica a largo plazo fue similar para ambos FAE, aunque el perfil de tolerabilidad fue mejor para la LTG.

En nuestra serie, la experiencia con FAE como TPM o LTG se limitó a 2 casos, uno con LTG y otro con TPM, no quedando libre de crisis ninguno de ellos y teniendo además que retirarse el TPM por desarrollar dicho paciente un cuadro de anomia y disfunción ejecutiva.

Con la aparición de los nuevos FAE, se empezó a concienciar a la población sobre la restricción en el empleo de VPA en mujeres en edad fértil, por sus potenciales efectos teratógenos, y se buscaron nuevas alternativas como LTG, TPM y LEV. Sin embargo, se ha demostrado que estos efectos son claramente dependientes de la dosis. En 2011, Tomson et al publicaron los resultados del proyecto internacional EURAP cuyo objetivo fue describir la incidencia de malformaciones congénitas en hijos de madres que recibieron tratamiento antiepiléptico en monoterapia durante todo el embarazo28. Se estudiaron 4 FAE (CBZ, LTG, PB y VPA). Se realizó un seguimiento de 12 meses a todos los recién nacidos. El grupo tratado con VPA se dividía en 3 subgrupos, en función de la dosis recibida (<700 mg, 700-1.500 mg y >1.500 mg). La incidencia de malformaciones congénitas diagnosticadas a lo largo del primer año de vida fue de 5.6%, 10,4% y 24.2%, respectivamente, para las tratadas con VPA según estos esquemas de dosis.

Por ello, algunos autores han estudiado la potencial eficacia de VPA a dosis bajas en el control de las crisis en la EMJ. Miró et al, en el año 2014, describen un buen control de crisis en el 78,3% de sus 23 pacientes con EMJ tratados con VPA con dosis menores de 1.000 mg/día29. Hernández-Vanegas et al, en el año 2016, publicaron un estudio con 103 pacientes que compara la eficacia de VPA a dosis bajas (≤1.000 mg/día) y a dosis altas (>1.000 mg/día) en la EMJ30. Los autores no observaron una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos en cuanto al número de pacientes con buen control de crisis (un 47,9% en el grupo con dosis bajas frente a un 41,8% en el grupo con dosis altas).

La falta de alternativas farmacológicas claramente superiores a VPA en el tratamiento de las EGI ha conducido recientemente a la publicación de un estudio aleatorizado controlado con placebo que analizó la respuesta a PRP en pacientes con EGI con crisis tónico-clónicas generalizadas refractarias12. En este trabajo, se demostró la superioridad de PRP frente a placebo en cuanto a pacientes respondedores (64.2% vs 39.5%) y en cuanto a pacientes libres de crisis (30.9% vs 12.3%). No se objetivó empeoramiento de ausencias ni de crisis mioclónicas, pero no se analizó específicamente la respuesta a PRP en los distintos tipos de EGI.

Conclusiones

En nuestra serie, hemos observado una tendencia al mejor control de crisis en pacientes en monoterapia con VPA frente a pacientes en monoterapia con LEV. La mayor limitación del estudio es el escaso tamaño muestral que no permite obtener diferencias estadísticamente significativas.

Los trabajos que analizan actualmente el tratamiento farmacológico de la EMJ concluyen que el VPA sigue siendo el FAE de elección para tratar este síndrome epiléptico, manteniendo su eficacia incluso a dosis bajas. Se ha documentado que sus potenciales efectos teratógenos son dependientes de la dosis utilizada. Por tanto, creemos que el VPA, a dosis bajas, se debe considerar como una opción terapéutica eficaz en mujeres en edad fértil cuando presentan un control insatisfactorio de las crisis con otros fármacos.

Bibliografía

* El estudio se comunicó en el congreso XXXIX Reunión Anual de la SENEP, 2016. El mismo se encuentra publicado en formato abstract en la página de SENEP:

EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL: ÁCIDO VALPROICO VERSUS LEVETIRACETAM. Prochazkova, Michaela; Pérez Sebastián, Isabel; Martínez Albaladejo, Inmaculada; Bernardino Cuesta, Beatriz; García Fernández, Marta; García Peñas, Juan José. Comunicaciones orales: 0-082.

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Tabla I. Datos Demográficos y Antecedentes.*

Datos demográficos. Pacientes (n=11).
Sexo:
Varones. 18%
Mujeres. 82%
Edad al diagnóstico. Mediana: 13 años 3 meses.
Rango: 10-15 años.
Retraso del diagnóstico. Media: 5 meses.
Rango: 0-15 meses.
Antecedentes.
Patología prenatal / perinatal. 0%
Desarrollo psicomotor alterado. 0%
Antecedentes de crisis febriles. 0%
Antecedentes de migraña. 18%
Antecedentes familiares de epilepsia. 27%
Comorbilidad psiquiátrica. 55%

Tabla II. Características de las Crisis Epilépticas y de los registros EEG.*

Primera crisis epiléptica. Pacientes (n=11).
Mioclónicas. 82%
Tónico-clónico generalizada. 18%
Ausencias. 0%
Crisis epilépticas evolutivas.
Mioclónicas. 100%
Tónico-clónico generalizada. 91%
Ausencias. 18%
EEG.
Realizado antes del tratamiento. 100%
Anomalías epileptiformes típicas de EMJ. 100%
Fotosensibilidad. 45%
Normalización tras tratamiento con FAE. 55%

Tabla III. Tipo de Fármacos Antiepilépticos y Dosis empleadas.*

FAE en monoterapia. Dosis (mg/día).
Levetiracetam. 1.000-3.500 (7 pacientes).
Ácido valproico. 600-1.200 (5 pacientes).
Lamotrigina. 200 (1 paciente).
Topiramato. 100 (1 paciente).
Combinaciones de FAE.
Levetiracetam + Lamotrigina. 2 pacientes.
Lamotrigina + Clobazam. 1 paciente.
Levetiracetam + Lamotrigina + Perampanel. 1 paciente.

 

FAE en monoterapia: fármacos utilizados en monoterapia a lo largo de la evolución, algunos pacientes fueron tratados con distintos fármacos en monoterapia.

Combinación de FAEs: según orden de introducción de los FAE.

Dr. Juan José García Peñas
Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid. Tesina de Licenciatura y Cursos de Doctorado en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid.

Médico Especialista en Pediatría y sus Áreas Específicas (Formación MIR en el Hospital Infantil Universitario La Paz de Madrid). Capacitación Específica en Neurología Pediátrica por la Sociedad Española de Neurología Pediátrica (SENEP).

Actualmente es Médico Adjunto en la Sección de Neuropediatría del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid y Codirector de la Unidad de Epilepsia del Hospital San Rafael de Madrid.

Ha participado en 3 Ensayos Científicos Nacionales sobre Fármacos Antiepilépticos. Profesor en cursos, seminarios y cursos de doctorado: hasta un total de 125 temas impartidos. Publicaciones científicas: autor o co-autor de 310 comunicaciones a Congresos y Reuniones Nacionales o Internacionales. Capítulos de Libros y Monografías: autor o co-autor de 19 capítulos en libros de Pediatría o Neurología Infantil.

Ha trabajado en las áreas de epilepsia: dieta cetogénica, genética de las epilepsias infantiles precoces, síndromes epilépticos infantiles, nuevos fármacos antiepilépticos, mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos, calidad de vida en epilepsia infantil, aspectos psicosociales de la epilepsia infantil, mecanismos de sinaptogénesis, autismo y epilepsia, TDAH y epilepsia.

Es Coordinador del Grupo de Trabajo de Epilepsia Infantil de la SENEP y Secretario de la Sociedad Española de Epilepsia (SEEP).