Centro: Sección de Neuropediatría. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid.

Factores propios del paciente

Analizaremos aquí diversos factores como son la edad y sexo del niño, factores genéticos, datos ligados a la farmacogenómica, aspectos neuropsicológicos, patología comórbida psiquiátrica, condiciones médicas asociadas, otros fármacos administrados (interacciones), capacidad del niño para tragar pastillas o cápsulas, y el posible estigma por ser epiléptico y/o por tomar medicación antiepiléptica a diario.

Edad del niño

Se debe considerar que existe una distinta semiología de crisis según las distintas edades, que la maduración cerebral va a condicionar el patrón clínico, que cada edad muestra distintos síndromes epilépticos y distintas etiologías (por ejemplo, metabolopatías congénitas en los menores de 2 años), que existe una distinta farmacocinética de los FAE según las distintas edades (sobre todo entre neonatos y lactantes), y que hay distintos márgenes de dosis en mg/kg/día según las edades1,2. Todos estos factores van a condicionar la elección de un determinado FAE, la pauta de dosis, el número de tomas y las posibles asociaciones de FAE. Por otra parte, hay que considerar las peculiaridades del adolescente epiléptico, dado que estos pacientes no aceptan bien el diagnóstico, ocultan información sobre sus crisis, es difícil que cumplan las normas generales del tratamiento y que se tomen la medicación a diario, tienen un metabolismo distinto de los FAE, y se preocupan en mayor grado por factores psicosociales diversos (estigma, esfera sexual y aspectos cosméticos, entre otros)2.

Sexo del niño

Estas diferencias de género son especialmente llamativas en la adolescencia2,3. Se deben considerar en las niñas los posibles condicionantes cosméticos, el problema de la ganancia excesiva de peso, factores de función sexual y reproductiva, potenciales interacciones con anticonceptivos orales y el tan olvidado en el campo de la neuropediatría, problema de la teratogenicidad3. Todos estos factores deben hacernos evitar, en principio, el empleo de determinados FAE como valproato entre las chicas adolescentes por los EA que comporta.

Aspectos genéticos

Los factores genéticos implican etiologías específicas de algunas epilepsias (por ejemplo, canalopatías epilépticas tipo SCN1A), determinan factores de farmacocinética (por ejemplo, tipo de actividad de citocromos hepáticos), y condicionan una potencial fármacorresistencia (por ejemplo, relacionada con transportadores de FAE, como la glicoproteína P)4,5,6. Todos estos datos constituyen las bases de la farmacogenómica, que busca realizar un tratamiento con FAE “a la carta”, combinando la información sobre canales iónicos, receptores neuronales, metabolismo de FAE y posible refractariedad ligada a farmacocinética7. Esta información es aún limitada, pero podría ser de gran utilidad si se considerara en el paciente epiléptico de reciente diagnóstico para conocer mejor la potencial respuesta a los FAE más frecuentemente prescritos, anticiparse al desarrollo de reacciones idiosincrásicas por FAE y conocer algunos de los factores de la fármacorresistencia.

Factores neuropsicológicos

Las alteraciones del aprendizaje y de las distintas funciones neuropsicológicas son muy frecuentes en la epilepsia infantil, ya sea por la propia evolución natural de la epilepsia, por el tipo de síndrome epiléptico, por el efecto deletéreo de las encefalopatías epilépticas y/o por la acción nociva de los FAE7,8. Se afectan fundamentalmente la atención, la memoria y el lenguaje8. Ningún FAE está libre de estos efectos nocivos, aunque estos EA son mucho más frecuentes con los FAE de primera generación, con politerapia y con niveles séricos elevados7,8. Estas alteraciones van a condicionar nuestras opciones de tratamiento, principalmente en la etapa crítica del neurodesarrollo (menores de 2 años de edad).

Patología neuropsiquiátrica

Es una comorbilidad muy frecuente en epilepsia infantil, incluyendo déficit de atención con hiperactividad, retraso mental con alteraciones de conducta, trastornos del espectro autista (con o sin retraso mental), alteración del control de impulsos y el binomio psicosis-epilepsia7,8,9. También debemos reseñar aquí el efecto deletéreo de muchos de los FAE sobre la conducta y el estado de ánimo7,8,9. Es importante además conocer la influencia de determinadas medicaciones prescritas a estos pacientes (estimulantes, neurolépticos, antidepresivos) sobre el control de la epilepsia y las interacciones con la farmacocinética de los distintos FAE9.

Influencia de la patología médica asociada

Debemos prestar especial atención a los pacientes con patología crónica (renal, hepática, cardiaca, hematológica, oncológica, respiratoria y/o digestiva) que condicionan alteraciones en la farmacocinética de los FAE, principalmente en el niño con patología hemato-oncológica10.

Es importante además conocer las peculiaridades del niño con patología aguda crítica con fallo multiorgánico que experimenta con frecuencia crisis agudas de difícil manejo con FAE10,11. Por otra parte, en este último grupo, se deben considerar aquellos casos de encefalopatía aguda con crisis epilépticas, fallo multisistémico y necesidad de “polifarmacia”11.

En todos estos pacientes “sistémicos”, crónicos o agudos, es donde debemos tener más en mente las interacciones de los fármacos (antineoplásicos, antibióticos, sedantes, analgésicos, inmunosupresores, etc.) con los FAE, y los potenciales efectos sistémicos de los FAE (principalmente, los llamados FAE clásicos o de primera generación). En estas patologías es donde son especialmente útiles algunos de los nuevos FAE, o FAE de segunda generación, como el levetiracetam, por su excelente farmacocinética y su ausencia casi total de interacciones.

Problemas para cumplimentar el tratamiento y vivencia de estigma

Debemos considerar la falta de adecuación del tratamiento al niño, con el problema de tragar pastillas o cápsulas y la falta de presentaciones pediátricas para muchos de los FAE11. Con respecto a la limitación por el factor estigmatizante de la epilepsia, se incluyen aquí el estigma por la “palabra maldita” epilepsia (cargada aún de tantas connotaciones negativas), el estigma por tomar medicación del área del sistema nervioso (con todos los falsos mitos que aún rodean al cerebro en nuestra cultura), el estigma por tomar medicación a diario (como una marca en el inconsciente), y el estigma por tomar medicación en la escuela (donde se mantienen aún muchos prejuicios y miedos frente a la epilepsia)12.

Factores psicosociales

Consideraremos una serie de datos que no siempre se tienen en cuenta y que incluyen aspectos como la duración prevista del tratamiento, el posible estigma social ligado a la terapia, la repercusión familiar y escolar de la epilepsia, la actitud del niño y de los padres ante la terapia, el cumplimiento futuro del tratamiento, el coste del tratamiento, y la disponibilidad de FAE según países y según seguros médicos.

Duración prevista del tratamiento

Va a relacionarse con la edad de debut de las crisis, con la patología neurológica asociada, con la etiología de la epilepsia, con el tipo de síndrome epiléptico y con las anomalías del registro EEG previo a la potencial retirada del FAE14. Dado que el tratamiento con FAE se ha de mantener entre 1-5 años, según el tipo de epilepsia y síndrome epiléptico, debemos estar muy seguros a la hora de tomar la decisión de iniciar un tratamiento crónico con FAE.

Repercusión psicosocial de la epilepsia

Se debe conocer la actitud del niño y sus padres ante la enfermedad y ante la decisión de tratar o no con FAE, no se debe olvidar el potencial estigma por la enfermedad y/o por tratamiento, y además hay que conocer la actitud de la escuela ante la epilepsia y ante la medicación13. Todos estos factores pueden condicionar un rechazo a iniciar el tratamiento con FAE o pueden imposibilitar un adecuado cumplimiento de la terapia.

Aspectos económicos y sociosanitarios

Son importantes en todo momento y principalmente en nuestra situación actual de crisis económica y recesión mantenida. Debemos destacar el alto coste de la epilepsia como enfermedad crónica (múltiples y caras pruebas complementarias, numerosas visitas a los Servicios de Urgencias, y frecuente hospitalización con estancias prolongadas)14. Por otra parte, se debe reseñar el alto precio de sus tratamientos, principalmente el de los FAE de segunda y tercera generación, así como el de las otras modalidades de terapia como son la cirugía de la epilepsia y el sistema de estimulación del nervio vago14,15. Aunque no es un tema que nos afecte directamente en España, hay que conocer que existe muy distinta disponibilidad de FAE según países (en países del Tercer Mundo tan solo existen algunos de los FAE clásicos) y la distinta disponibilidad de FAE según el modelo sanitario (en algunos países, no están financiados los FAE de segunda y tercera generación)14. Todas estas consideraciones pueden condicionar nuestra decisión de tratar, aunque no debemos ser meros agentes “economicistas”, recetando FAE genéricos a todos los epilépticos, dado que no debemos olvidar que esa fluctuación permitida por ley de hasta un 20% en la pureza del FAE puede condicionar que no obtengamos niveles terapéuticos eficaces y el fracaso de nuestro tratamiento15.

Factores propios del médico que prescribe

Los neuropediatras obtenemos datos beneficiosos de los ensayos clínicos, pero éstos son siempre idénticos y repetitivos, en pacientes adultos con epilepsias focales no controladas en los que se asocia de manera aleatorizada el FAE o un placebo con procedimiento doble ciego. En ellos, es infrecuente que se incluyan niños y adolescentes, no se define bien la tasa de retención prolongada, ni se valoran bien los EA realmente importantes como los aspectos cognitivos y conductuales ni tampoco la calidad de vida global del paciente16.

Se incluye además en este apartado la información obtenida por las prescripciones según la experiencia propia personal y la opinión de expertos de cada país16, las guías de tratamiento de distintas sociedades científicas internacionales y nacionales como las de la National Institute for Health and Clinical Excellence17, American Academy of Epilepsy18, y Sociedad Andaluza de Epilepsia19, y los datos de epilepsia basada en la evidencia de las guías de la International League Against Epilepsy20.

Factores relacionados con los propios fármacos antiepilépticos

La prescripción médica se relaciona con datos de farmacodinámica, farmacocinética, modalidades de presentación del FAE, número de tomas diarias, opción de monoterapia versus politerapia, interacciones con fármacos distintos de los FAE, perfil previsible de EA, posibilidad de reacciones idiosincrásicas, EA crónicos del FAE (principalmente, neurocognitivos), teratogenicidad y consideración precoz de otras opciones de tratamiento distintas de los FAE (cirugía, dieta cetogénica, estimulador del nervio vago, etc.).

El FAE ideal en la edad pediátrica

Es aquel FAE capaz de eliminar las crisis sin producir EA importantes, es decir respetando la calidad de vida. Entre las características ideales, se incluyen21 posible administración por vía oral y por vía parenteral, formulación cómoda y sencilla para el niño, absorción completa y no modificable por la toma de fármacos o alimentos, vida media prolongada, cinética lineal predecible, mínima unión a proteínas plasmáticas, ausencia de interacción con otros fármacos, rango terapéutico alto, que no produzca tolerancia ni adición, ausencia de EA graves, amplio espectro terapéutico y adecuado balance eficacia-seguridad.

Monoterapia versus politerapia

Con la monoterapia se obtiene respuesta hasta en un 80% de los pacientes, se toleran dosis más altas de un solo FAE, se tienen menos EA, no hay interacciones, el tratamiento es más sencillo para el niño y todo esto asegura un mejor cumplimiento22. Por otra parte, con la politerapia se puede lograr una respuesta positiva en un 10-15% de los que no respondieron a la monoterapia22,23, sobre todo si se aprovechan los efectos sinérgicos de determinados FAE (por ejemplo, valproato con lamotrigina), en el contexto de la denominada “politerapia racional”23. Sin embargo, con la politerapia, existen múltiples interacciones, hay más EA globales y pueden presentarse potenciaciones negativas de toxicidad, sobre todo si se combinan FAE con un mecanismo de acción similar (por ejemplo, carbamazepina y lamotrigina)22,23.

El problema de los efectos adversos (EA) de los FAE

Los EA de los FAE son frecuentes entre pacientes con epilepsia en la edad pediátrica, y en este grupo de edad, ningún FAE es completamente seguro. Estos EA contribuyen al fracaso terapéutico hasta en un 40% de los casos, condicionando una importante falta de efectividad y de eficacia24. Se estima que el 60-70% de los pacientes experimentan EA con los FAE clásicos24,25. Para algunos pacientes, los EA de los FAE son la mayor preocupación de su enfermedad y además la mayor inquietud de los padres del niño epiléptico incide en los aspectos cognitivos y conductuales de los FAE7,24. A largo plazo, los EA pueden comprometer gravemente la calidad de vida del niño epiléptico, principalmente por los EA cognitivos, conductuales y psicosociales7,8,24. Por otra parte, algunos EA, como hepatitis, pancreatitis, aplasia medular, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell, pueden conducir a la muerte del paciente24,25.

Por otra parte, todos los FAE pueden agravar la evolución natural de la epilepsia, al potenciar las crisis existentes o bien facilitando la aparición de nuevos tipos de crisis, especialmente en pacientes con epilepsias generalizadas idiopáticas y en el estado de mal eléctrico durante el sueño lento24,26.

Con el fin de mejorar la tolerabilidad del tratamiento, es fundamental realizar una selección adecuada del FAE, ajustar el perfil del individuo al perfil del fármaco y no al revés, evitar el sobretratamiento, evitar politerapias agresivas e irracionales, evitar tratamientos prolongados de forma injustificada e indagar sobre la presencia de EA en cada revisión e intentar medir estos EA con escalas específicas24.

Conclusiones

Se debe recalcar que el tratamiento de la epilepsia debe orientarse a mejorar la calidad de vida, no solo suprimiendo las crisis, sino minimizando los EA de los FAE. La selección del FAE es un proceso complejo que debe ser bien individualizado, dado que no disponemos aún del FAE ideal, debiendo considerar cada paciente en concreto, teniendo siempre en mente los EA cognitivos y conductuales, y seleccionando aquellos FAE con un mejor balance entre eficacia y tolerabilidad. Se requiere mejorar el desarrollo de nuevos FAE diseñados para actuar sobre un cerebro en desarrollo para mejorar la eficacia y tolerabilidad del tratamiento antiepiléptico.
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* La reseña se comunicó en el IX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Neurología Pediátrica (SENEP), Junio 2014, Mallorca.

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Dr. Juan José García Peñas
Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid. Tesina de Licenciatura y Cursos de Doctorado en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid.

Médico Especialista en Pediatría y sus Áreas Específicas (Formación MIR en el Hospital Infantil Universitario La Paz de Madrid). Capacitación Específica en Neurología Pediátrica por la Sociedad Española de Neurología Pediátrica (SENEP).

Actualmente es Médico Adjunto en la Sección de Neuropediatría del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid y Codirector de la Unidad de Epilepsia del Hospital San Rafael de Madrid.

Ha participado en 3 Ensayos Científicos Nacionales sobre Fármacos Antiepilépticos. Profesor en cursos, seminarios y cursos de doctorado: hasta un total de 125 temas impartidos. Publicaciones científicas: autor o co-autor de 310 comunicaciones a Congresos y Reuniones Nacionales o Internacionales. Capítulos de Libros y Monografías: autor o co-autor de 19 capítulos en libros de Pediatría o Neurología Infantil.

Ha trabajado en las áreas de epilepsia: dieta cetogénica, genética de las epilepsias infantiles precoces, síndromes epilépticos infantiles, nuevos fármacos antiepilépticos, mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos, calidad de vida en epilepsia infantil, aspectos psicosociales de la epilepsia infantil, mecanismos de sinaptogénesis, autismo y epilepsia, TDAH y epilepsia.

Es Coordinador del Grupo de Trabajo de Epilepsia Infantil de la SENEP y Secretario de la Sociedad Española de Epilepsia (SEEP).