Como ha ocurrido con otras especialidades, al mundo de la epileptología también le ha llegado el momento de implementar el manejo farmacológico personalizado de los pacientes.

En la actualidad utilizamos fármacos anticrisis que actúan de una forma general frenando el inicio o la propagación de una crisis epiléptica. Estos fármacos, conocidos como antiepilépticos, están indicados para casi todas las epilepsias y existen escasas indicaciones precisas, con la excepción de la ya conocida diferenciación de fármacos relacionada con la dicotomía focal-generalizada y de algunas indicaciones más precisas para algunas formas raras de epilepsia.

En los últimos años, y gracias a los avances en el campo de la genética de las epilepsias, se han descubierto numerosos tipos de epilepsia debidos a mutaciones en genes concretos. Un porcentaje importante son formas de epilepsia debidas a mutaciones en genes que codifican las subunidades de los canales iónicos dependientes de voltaje o de un neurotransmisor. Otros genes implicados codifican genes que regulan el desarrollo y la migración de las neuronas cerebrales. Finalmente, algunos genes codifican enzimas que, cuando dejan de funcionar adecuadamente, producen el cúmulo de una sustancia epileptógena. Este conocimiento permite ya diseñar fármacos específicos que actúen a nivel de cada diana concreta o utilizar fármacos no antiepilépticos ya disponibles que actúan a nivel de estas dianas.

Existen tres formas fundamentales de poder actuar en las epilepsias genéticas:

  1. Mediante la modificación de la diana específica
  2. Mediante la modificación de los efectos de la mutación utilizando tecnología genética
  3. Mediante la modificación de los efectos de la mutación utilizando tecnología de anticuerpos

Las enfermedades causadas por mutaciones en canales iónicos constituyen un área donde la medicina de precisión ha mostrado ser más prometedora. Resulta más fácil utilizar fármacos que bloquean la acción de un canal iónico hiperactivo que abrir un canal hipoactivo y la mayoría de los éxitos comunicados, lo han sido en pacientes con mutaciones por ganancia de función. Así, se han comunicado éxitos con 4-aminopiridina (un bloqueante de canales de potasio) en pacientes con mutaciones en el gen KCNA2 que codifica un canal de potasio neuronal. La memantina, un antagonista de receptores NMDA, puede ser útil para el tratamiento de pacientes con mutaciones en unidades de este receptor como la encefalopatía epiléptica por mutaciones GRIN2B.

Otra modalidad terapéutica consiste en bloquear la síntesis de proteínas que pueden empeorar una forma de epilepsia. Esto se puede conseguir mediante el uso de oligonucleótidos que bloquean la síntesis proteica a partir del mRNA (antisense oligonucleotides o ASOs). Esta técnica es aun experimental.

Finalmente, se están diseñando anticuerpos o fragmentos de anticuerpos conjugados con un fármaco o una enzima. Uno de ellos vehiculiza una enzima que puede disolver cuerpos de inclusión que resultan epileptógenos (p.ej. los cuerpos de Lafora).

Es probable que los conocimientos derivados de las epilepsias genéticas puedan aplicarse posteriormente a las epilepsias más frecuentes. Conducir los resultados obtenidos hasta ahora a una mayor escala es un reto de la medicina de precisión.

 

Dr. José María Serratosa Fernández
Jefe del Servicio de Neurología y de la Unidad de Epilepsia, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid. Director del Laboratorio de Neurología del Instituto de Investigaciones Sanitarias, Fundación Jiménez Díaz, Madrid. Jefe de Grupo del Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y Profesor Asociado, Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid.

En 1995 creó la Unidad de Epilepsia de la Fundación Jiménez Díaz donde sigue desarrollando su actividad clínica, docente e investigadora dirigiendo el Laboratorio de Genética de las Epilepsias. Sus principales intereses de investigación incluyen la genética clínica y molecular de las epilepsias, el estudio funcional de las mutaciones genéticas en las epilepsias, el tratamiento quirúrgico de las epilepsias y la respuesta a fármacos antiepilépticos.

Ha publicado más de 100 artículos, libros y capítulos de libros sobre diversos aspectos de las epilepsias, fundamentalmente en el campo de la genética, de los fármacos antiepilépticos y de la cirugía de la epilepsia.

Es miembro del comité editorial de Epileptic Disorders y Seizure y anteriormente de Epilepsy Research. Ha sido Associate Editor de la revista Epilepsia y miembro de la Comisión de Genética de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE). Ha recibido el Premio Científico de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología y es socio fundador y presidente de la Sociedad Española de Epilepsia.