1ª parte

Dr. Juan José García Peñas.
Dra. Michaela Procházková.

Sección de Neurología.

Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid. Spain.

Introducción.

El valproato sódico (VPA) es un ácido orgánico (AO) que actúa como un fármaco antiepiléptico (FAE) de amplio espectro con un excelente balance eficacia-seguridad1.

Perfil de seguridad del valproato sódico.

Aunque el VPA es un FAE bien tolerado globalmente1, existe un riesgo potencial de efectos adversos (EAs) evolutivos potencialmente graves, principalmente en niños menores de 2 años de edad, incluyendo formas de hepatopatía y encefalopatía aguda, con o sin hiperamoniemia concomitante1-4. Se refieren aumentos de transaminasas en un 40-44% de los tratados, aunque las formas de hepatopatía grave sólo afectan a un  1/1.500 a 1/50.0001-4. Por otra parte, hasta un 50% de los tratados desarrollan hiperamoniemia4, pero sólo un 50% de éstos presentan clínica digestiva y/o neurológica concomitante. Sin embargo, es importante conocer que no todas las formas de encefalopatía hiperamoniémica se relacionan con niveles plasmáticos elevados de VPA2,3.

Funciones de la carnitina.

La carnitina es un aminoácido modificado (ácido 3-hidroxi-4-trimetilamino-butírico o β-hidroxigamma-N-trimetilamino-butirato) que es esencial para el metabolismo del VPA5,6. Hasta un 75% de la carnitina proviene de la dieta (principalmente, de la carne roja)5. Se sintetiza además de forma endógena desde los aminoácidos metionina y lisina5,6. Se almacena en el músculo estriado, corazón e hígado5. La carnitina en plasma representa tan sólo un 0,6% del total de la carnitina corporal, con lo cual la dosificación de niveles de carnitina tiene un valor clínico muy limitado5,6.
La carnitina tiene dos funciones básicas5: 1) facilitar el transporte de ácidos grasos (AG) al interior de la mitocondria; y 2) mantener el cociente acetil-coenzima A (acetil-CoA) / coenzima A (CoA)  libre en la mitocondria.
La carnitina es fundamental en el metabolismo mitocondrial, actuando a distintos niveles5,6: 1) regula el transporte de AG (shuttle de la carnitina); 2) se esterifica como acil-carnitina para funcionar correctamente; 3) facilita el transporte de AG de cadena larga (LCFA) desde el citosol a la mitocondria; 4) interviene en la β-oxidación mitocondrial de AG hacia acetil-CoA; 5) previene el acúmulo intramitocondrial de acetil-CoA, al transformarse en acil-carnitina y evita así una potencial toxicidad mitocondrial; y 6) regula el cociente entre acetil-CoA / CoA libre, básico para el metabolismo oxidativo mitocondrial.

Deficiencias de carnitina.

Se describen diversos tipos de deficiencias de carnitina6,7: 1) primarias: deficiencia del transportador de membrana de carnitina (sistémica o bien a nivel muscular); y 2) secundarias (en prematuros, acidurias orgánicas, enfermedad mitocondrial por alteración de complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, hepatopatía crónica, nefropatía crónica en hemodiálisis, síndromes de malabsorción, fallo multiorgánico, durante el tratamiento con dieta cetogénica, y por efecto de distintos fármacos como VPA, antirretrovirales, cisplatino, e ifosfamida).

Deficiencia de carnitina en pacientes tratados con VPA.

El VPA, como AO y AG que es, se combina con carnitina para formar valproil-carnitina5. La deficiencia y la alteración funcional de la carnitina ligada al tratamiento con VPA se relaciona con7,8: 1) eliminación por orina de carnitina ligada a VPA; 2) reducción de la reabsorción tubular de carnitina y acil-carnitina; 3) bloqueo del enzima butirobetaina-hidroxilasa, con el bloqueo consiguiente de la síntesis de carnitina; 4) inhibición del transportador de membrana de carnitina por la valproil-carnitina; y 5) inhibición de la recaptación celular de carnitina. La combinación de VPA con el sistema de CoA mitocondrial produce una depleción de CoA, con lo que se altera la β–oxidación de AG y se altera además la producción final de ATP mitocondrial7. Ante una deficiencia de carnitina, se potencia indirectamente la ω-oxidación del VPA y la potencial hepatotoxicidad de éste8. Por otra parte, se altera secundariamente la función del ciclo de la urea y se produce una potencial hiperamoniemia7,8.
Entre los potenciales factores de riesgo asociados con la deficiencia y disfunción de carnitina en pacientes tratados con VPA, se describen7,8: 1) edad menor de 2 años (por inmadurez de las vías metabólicas de desintoxicación); 2) epilepsias tratadas con VPA en politerapia (principalmente, con topiramato, zonisamida, fenobarbital, fenitoína y/o primidona); 3) epilepsia refractaria de corta evolución; 4) encefalopatías no filiadas en lactantes; 5) retraso mental grave no filiado; 5) historia de hepatopatía previa; 6) cifras previas elevadas del enzima gamma-glutamil-transferasa (GGT), 7) acidurias orgánicas; 8) trastornos del ciclo de la urea; 9) trastornos de la oxidación de AG; y 9) enfermedades mitocondriales por déficits de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial.

Potencial utilidad profiláctica de la carnitina en pacientes tratados con VPA.

El VPA produce en algunos casos, principalmente en menores de 2 años de edad, una deficiencia secundaria de carnitina que puede cursar con hepatotoxicidad y/o hiperamoniemia, con o sin clínica neurológica o digestiva concomitantes7,8.
Es bien conocida la utilidad del empleo de carnitina en diversas situaciones relacionadas con la potencial toxicidad de VPA, incluyendo9-13: 1) utilidad de la carnitina intravenosa en casos de hepatopatía grave por VPA; 2) mejoría de la supervivencia de la hepatopatía por VPA en casos de terapia precoz con carnitina; 3) efecto de prevención de hepatotoxicidad en ratas tratadas con VPA y carnitina de forma concomitante; 4) beneficio del tratamiento agudo con carnitina intravenosa en casos de encefalopatía hiperamoniémica inducida por VPA;  5) corrección de la hiperamoniemia ligada a VPA con profilaxis con carnitina oral; y 6) prevención del coma hepático tras sobredosis de VPA.
En la actualidad, existe un nivel de evidencia de clase C sobre la posible utilidad de los suplementos de L-carnitina oral en la prevención de esta potencial toxicidad ligada al tratamiento con VPA8.
El objetivo de nuestro trabajo es revisar el perfil de eficacia y tolerabilidad de la L-carnitina oral como suplemento profiláctico en niños epilépticos menores de 2 años tratados con VPA.

Pacientes y método.

Se realiza una revisión retrospectiva de las historias clínicas de 75 pacientes epilépticos menores de 2 años de edad, en terapia anticomicial con VPA, tratados profilácticamente con suplementos pautados de L-carnitina en suspensión oral, a una dosis total de 50-75 mg/Kg/día (mediana: 57,5 mg/Kg/día).
Se comparan estos pacientes con un grupo histórico de 181 pacientes del mismo grupo de edad en terapia con VPA (grupo control), en los que hasta 105 de ellos desarrollaron clínica digestiva y/o neurológica, con o sin hiperamoniemia asociada, durante los 6 primeros meses de tratamiento con VPA, necesitando ser tratados con L-carnitina oral (75-100 mg/Kg/día) o con L-carnitina intravenosa (100 mg/Kg/día), según la severidad del cuadro clínico.
En todos los casos de ambos grupos, se realizó analítica completa, incluyendo hemograma, coagulación, bioquímica sérica, amoniemia y niveles plasmáticos de VPA.
En 101 casos de los 181 del grupo control, se realizó además dosificación en sangre de carnitina total.
En 79 casos, se realizaron estudios metabólicos previos al tratamiento con VPA (aminoácidos y ácidos orgánicos en sangre y orina).
En ambos grupos, se compara el porcentaje de EAs totales ligados al tratamiento con VPA, EAs digestivos y neurológicos, formas con encefalopatía o hepatopatía grave, alteraciones analíticas (transaminasas y amonio), porcentaje de retirada de VPA por EAs intolerables,  y tolerabilidad de la administración de L-carnitina.
En ambos grupos, se analizan datos de la modalidad de tratamiento (monoterapia con VPA o bien politerapia), FAE concomitantes, y presencia de alteraciones clínicas o analíticas previas al tratamiento.

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En el próximo envío publicaremos la 2ª parte de este artículo con  los resultados, discusión y conclusiones

Dr. Juan José García Peñas
Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad Complutense de Madrid. Tesina de Licenciatura y Cursos de Doctorado en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid.

Médico Especialista en Pediatría y sus Áreas Específicas (Formación MIR en el Hospital Infantil Universitario La Paz de Madrid). Capacitación Específica en Neurología Pediátrica por la Sociedad Española de Neurología Pediátrica (SENEP).

Actualmente es Médico Adjunto en la Sección de Neuropediatría del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid y Codirector de la Unidad de Epilepsia del Hospital San Rafael de Madrid.

Ha participado en 3 Ensayos Científicos Nacionales sobre Fármacos Antiepilépticos. Profesor en cursos, seminarios y cursos de doctorado: hasta un total de 125 temas impartidos. Publicaciones científicas: autor o co-autor de 310 comunicaciones a Congresos y Reuniones Nacionales o Internacionales. Capítulos de Libros y Monografías: autor o co-autor de 19 capítulos en libros de Pediatría o Neurología Infantil.

Ha trabajado en las áreas de epilepsia: dieta cetogénica, genética de las epilepsias infantiles precoces, síndromes epilépticos infantiles, nuevos fármacos antiepilépticos, mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos, calidad de vida en epilepsia infantil, aspectos psicosociales de la epilepsia infantil, mecanismos de sinaptogénesis, autismo y epilepsia, TDAH y epilepsia.

Es Coordinador del Grupo de Trabajo de Epilepsia Infantil de la SENEP y Secretario de la Sociedad Española de Epilepsia (SEEP).