En la década de los ochenta del pasado siglo, se disponía de alrededor de una media docena de fármacos antiepilépticos (FAE), con perfiles variables en cuanto a mecanismo de acción, eficacia, seguridad, efectos adversos, farmacocinética y a utilización (ácido valproico, carbamazepina, clobazam/clonazepam, etosuximida, fenitoína, fenobarbital/primidona). Desde finales de esa década y principios de la denominada década del cerebro (1990-9), en países desarrollados se comenzaron a introducir de forma progresiva varios FAEs, que inicialmente suscitaron expectativas de mayor éxito en el tratamiento de la epilepsia, ya que se auguraba mayor eficacia, seguridad, tolerabilidad y comodidad de uso. Pronto se comenzó a ver que no era así y se comprobó que algunos de estos FAEs nuevos podían tener un perfil de efectos adversos y de seguridad incluso peor a los previos, siendo retirados varios de ellos del mercado y, además se comprobó que su eficacia no superaba y en algunos era inferior a la de los FAEs antiguos. Por dicho motivo, se creó cierto escepticismo con los introducidos con posterioridad, si bien el tiempo fue depurando la desconfianza, y contamos en la actualidad con poco más de una decena de FAEs de uso habitual, que tienen indicaciones dirigidas a determinadas patologías epilépticas y características personales del paciente.

Pero, ¿qué ha ocurrido con la globalidad de los pacientes epilépticos en cuanto al control de las crisis que padecen? ¿Ha disminuido la incidencia y prevalencia de la denominada epilepsia refractaria a FAE?

En el año 2000 fue publicado un trabajo en la revista de medicina clínica de mayor índice de impacto, el New England Journal of Medicine (Kwan P & Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342: 314-9), que ha sido uno de los más referenciados en bibliografía de epilepsia, por la aportación al conocimiento de cómo se comporta la población epiléptica en cuanto a la respuesta a FAEs a largo plazo. En dicho artículo, de 525 pacientes con epilepsia tratados con FAEs en la unidad de epilepsia del Western Infirmary de Glasgow (Escocia) entre 1982 y 1997, se comprobó que la prevalencia de crisis NO controladas fue mayor en pacientes con epilepsia sintomática o criptogénica que en pacientes con epilepsia idiopática (40% versus 26%, p<0.004). Entre los 470 pacientes tratados de novo, 222 (47%) tuvieron libertad de crisis al menos durante un año, tras ser tratados con el primer FAE en monoterapia y 67 (14%) quedaron libres de crisis durante un año con el segundo (13%) o tercer FAE (1%) y tan solo 12 pacientes (3%) fueron controlados con dos FAE asociados. De los 423 pacientes que estaban con un solo FAE en la última visita clínica, 155 recibían tratamiento con Carbamazepina, 125 tomaban Ácido valproico, 99 tomaban Lamotrigina y el resto tomaban una miscelánea (Etosuximida, Fenitoína, Gabapentina, Oxcarbacepina, Tiagabina, Topiramato y Vigabatrina), y no existía diferencia significativa en el control de las crisis entre los tratados con FAE antiguos (Ácido valproico, Carbamazepina, Etosuximida y Fenitoína) y nuevos (el resto), 67% versus 69% respectivamente.

 

El mismo grupo realizó años más tarde sendos trabajos con un esquema similar. En el primero (Mohanraj R & Brodie M. Diagnosing refractory epilepsy: response to sequential treatment schedules. Eur J Neurol 2006; 13: 277-82), se comprobó que en 780 pacientes adolescentes y adultos tratados hasta 2001 por primera vez, 504 (64,6%) quedaron libres de crisis al menos un año, siendo la tasa de respuesta al primero, segundo, tercer y posteriores esquemas terapéuticos de 50,4%, 10,7%, 2,7% y 0,8%, respectivamente. Se apreció que los pacientes mayores de 64 años consiguieron remisión de las crisis en el 85%, seguido por los pacientes adolescentes (<20 años) con una tasa de control de crisis del 65% y finalmente los comprendidos entre 20 y 64 años, no se controlaron en el 47%. En el segundo trabajo (Brodie M, et al. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2012; 78: 1548-54), se incrementó el período de análisis hasta 2006, siendo el número de pacientes de 1098, apreciándose que la evolución fue muy similar: 749 (68%) libres de crisis al menos durante un año de seguimiento, de los que 678 (62%) lo consiguieron en régimen de monoterapia. En este trabajo, se pudo diferenciar cuatro formas de comportamiento evolutivo en cuanto a las crisis: 1) control de crisis precoz y mantenida (37%), 2) control de crisis demorada pero mantenida (22%), 3) fluctuaciones entre períodos de remisión y recaída (16%) y 4) ausencia de control de crisis epilépticas de forma mantenida (25%).

Finalmente, el mismo centro ha publicado en 2018 datos actualizados que afianzan aún más los resultados obtenidos en los estudios previos (Chen Z, et al. Treatment outcomes in patients with newly diagnosed epilepsy treated with established and new antiepileptic drugs. JAMA Neurol 2018; 75: 279-86). En este trabajo, un total de 1795 pacientes epilépticos fueron tratados de novo entre 1982 y 2012, siendo seguidos al menos durante dos años. Se evaluó el porcentaje de pacientes con al menos un año libre de crisis para todos los regímenes de cada FAE prescrito. Al final del período de estudio, 1144 (63,7%) estaban sin crisis. Del total de pacientes, 906 (50.5%) permanecieron libres de crisis con el primer FAE. Si el primer FAE falló, el segundo y el tercer régimen terapéutico (mono o biterapia) proporcionaron un 11,6% y 4,4% más de probabilidad de control de crisis, respectivamente. Solo el 2,12% de los pacientes lograron un control óptimo de las crisis con regímenes de FAEs subsiguientes. Los pacientes con epilepsia generalizada se controlaron mejor que aquellos con epilepsia focal (68.1% versus 62.5%). Durante el seguimiento, hubo un paulatino y marcado incremento proporcional del consumo de FAEs nuevos tanto en monoterapia inicial como en regímenes subsiguientes en monoterapia o terapia asociada (ver figura). Tras un análisis laborioso y pormenorizado de los autores, sin entrar en detalles prolijos y farragosos en esta reseña, se concluye: La proporción de pacientes libres de crisis al menos durante un año fue muy similar durante todo el tiempo de análisis, independientemente de si el paciente fue tratado con un FAE antiguo o si se trató con un FAE nuevo.

En conclusión, en los últimos 30 años han sido comercializados más de 15 FAEs y algunos de ellos tienen nuevos mecanismos de acción, son mejor tolerados, son más cómodos de tomar y de manejar y por dicho motivo y en buena lógica se ha extendido su uso ampliamente. Por contra, no se han acompañado de un mayor éxito en la eficacia, y la proporción de pacientes con epilepsia no controlada con FAEs permanece invariable desde hace décadas. Esto debe atribuirse a deficiencias en las estrategias preclínicas y clínicas de estudio y a los modelos actuales del desarrollo de FAEs, que carecen de capacidad para modificar el proceso fisiopatológico subyacente y por tanto no previenen ni revierten la epileptogénesis y tampoco modifican el pronóstico a largo plazo. Aunque lo más probable es que esta capacidad de modificación del sustrato epiléptico no sea posible por una misma vía en una afección tan heterogénea y multicausal como la epilepsia, no por ello se debe dejar de investigar y buscar mejores medicamentos, siendo necesario hacerlo de una manera diferente para mejorar los resultados terapéuticos en las personas con epilepsia.

 

 

Figuras tomadas de Chen Z, et al. JAMA Neurol 2018; 75: 279-86. El área coloreada representa la proporción de cada FAE tomado por los pacientes (n: 1795) en el año correspondiente, tratados en la unidad de epilepsia del Western Infirmary de Glasgow (Escocia). Imagen superior: Todos los FAE utilizados. Imagen inferior: FAE utilizados como primera monoterapia. Entre otros FAEs se incluye Vigabatrina, Felbamato, Tiagabina, Rufinamida, Acetato de Eslicarbacepina, Retigabina, Perampanel y otros FAE en régimen de ensayo clínico. La línea discontinua amarilla separa los FAE antiguos de los nuevos. Se hace una llamada de atención sobre carbamazepina que fue el primer FAE de elección en el 100% en 1982, pero no se utilizó en ningún paciente, tanto como FAE de primera elección o en terapia asociada en 2012 y el repunte de ácido valproico en monoterapia en los últimos años, probablemente como resultado de su destacada eficacia comparada y contrastada en epilepsia generalizada.