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Ingeniería genética para el tratamiento de la epilepsia focal refractaria

Ingeniería genética para el tratamiento de la epilepsia focal refractaria

A pesar de la introducción de más de una docena de fármacos antiepilépticos en los últimos 20 años, un tercio de las personas con epilepsia continúan presentando crisis epilépticas conociéndose como fármaco-resistentes. Además de no ser eficaces en muchos pacientes, los fármacos antiepilépticos tienen un índice terapéutico estrecho, ya que actúan sin distinguir entre neuronas implicadas en la generación de crisis y neuronas implicadas en la función cerebral normal. En casos de epilepsia focal refractaria una opción muy eficaz es la resección del foco epiléptico, pero esta opción está limitada si el foco afecta a zonas elocuentes o si el paciente no desea una intervención quirúrgica abierta.

La terapia génica mediante la transferencia de genes con vectores virales permite diseñar un tratamiento racional basado en los mecanismos implicados en la generación de crisis. Mediante la modificación de genes que codifican canales iónicos dependientes de voltaje o de neurotransmisor es posible obtener canales que modulan la respuesta, ajustándola a las necesidades de corrección de la alteración epileptógena. Además, este tratamiento puede dirigirse a poblaciones neuronales específicas.

En un trabajo realizado por el grupo de Queen Square en Londres (Lieb et al, 2018) se inyectó un vector conteniendo un gen codificante de un receptor de glutamato mejorado en un foco epiléptico previamente inducido en ratas. Mediante el cambio de un aminoácido en el receptor de glutamato, se consiguió aumentar la sensibilidad del receptor al glutamato. Además, se colocó un promotor específico para favorecer la expresión del receptor en neuronas excitatorias. De esta manera, estos investigadores desarrollaron una herramienta molecular dirigida a inhibir neuronas sólo ante la presencia del acúmulo extracelular de glutamato que ocurre durante las descargas síncronas excesivas críticas de las neuronas excitatorias. Las ratas inyectadas con el vector lentiviral conteniendo el receptor de glutamato mejorado presentaron menos crisis, menor duración de las crisis y menos actividad eléctrica epiléptica.

En otro estudio (Snowball et al, 2019), el gen que codifica el canal de potasio dependiente de voltaje Kv1.1, KCNA1, fue optimizado para expresarse en humanos y mutado para acelerar la recuperación del canal desde el estado de inactivación. Este gen fue empaquetado en un vector lentiviral con un promotor específico para células neuronales excitatorias. Este tratamiento redujo la frecuencia de las crisis en dos modelos animales de epilepsia focal en ratas (epilepsia focal neocortical y epilepsia del lóbulo temporal medial).

La terapia génica con canales modificados mediante la ingeniería genética es una modalidad de tratamiento que puede ser muy útil en el futuro para tratar epilepsias focales. Ha demostrado ser eficaz en una situación clínicamente relevante como es la epilepsia focal fármaco-resistente. La seguridad del tratamiento mejora con la expresión específica en neuronas excitatorias y si el vector no se integra en el genoma. Para que sea útil la terapia génica y, puesto que produce cambios irreversibles en el cerebro, el diseño del vector debe estar optimizado para que sea seguro sin perder eficacia. Los ensayos clínicos en humanos están ya en preparación.

Lecturas recomendadas:

  • Lieb et al. Biochemical autoregulatory gene therapy for focal epilepsy. Nat Med 2018;24:1324-1329.
  • Snowball et al. Epilepsy gene therapy using an engineered potassium channel. J Neurosci 2019;39: 3159-3169.

Dr. José María Serratosa Fernández

Jefe del Servicio de Neurología y de la Unidad de Epilepsia, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid. Director del Laboratorio de Neurología del Instituto de Investigaciones Sanitarias, Fundación Jiménez Díaz, Madrid. Jefe de Grupo del Centro de Investigación en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y Profesor Asociado, Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid.

En 1995 creó la Unidad de Epilepsia de la Fundación Jiménez Díaz donde sigue desarrollando su actividad clínica, docente e investigadora dirigiendo el Laboratorio de Genética de las Epilepsias. Sus principales intereses de investigación incluyen la genética clínica y molecular de las epilepsias, el estudio funcional de las mutaciones genéticas en las epilepsias, el tratamiento quirúrgico de las epilepsias y la respuesta a fármacos antiepilépticos.

Ha publicado más de 100 artículos, libros y capítulos de libros sobre diversos aspectos de las epilepsias, fundamentalmente en el campo de la genética, de los fármacos antiepilépticos y de la cirugía de la epilepsia.

Es miembro del comité editorial de Epileptic Disorders y Seizure y anteriormente de Epilepsy Research. Ha sido Associate Editor de la revista Epilepsia y miembro de la Comisión de Genética de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE). Ha recibido el Premio Científico de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología y es socio fundador y presidente de la Sociedad Española de Epilepsia.

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