La reciente publicación en “Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America” de dos estudios sobre los mecanismos patogénicos que concurren en la pérdida de motoneuronas que ocurre en la esclerosis lateral amiotrófica, abren la posibilidad al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

La mayoría de casos de ELA son esporádicos, pero en un 10% de casos se puede demostrar un patrón hereditario dominante. De estos casos familiares, aproximadamente el 20% se han atribuido a mutaciones en el gen que codifica la superoxido dismutasa (SOD1), lo que conduce a la acumulación de SOD1 errónea causando la muerte de las motoneuronas. Es conocido que la sobreexpresión de la mutante humana de la SOD1 en modelos de ELA familiar en el ratón conduce de forma invariable a la muerte de las motoneuronas.

El grupo de investigadores de la Universidad Ben-Gurion del Neguev en Israel liderado por el Dr. Adrian Israelson ha demostrado que el factor inhibidor de la migración de los macrófagos endógeno (MIF) actúa como una chaperona para la SOD1 errónea in vivo, dado que la eliminación completa del MIF en el modelo de ELA familiar en el ratón aumenta la acumulación de SOD1, acelera el inicio y curso de la enfermedad y acorta la esperanza de vida de estos ratones.

El estudio resalta la importante implicación que significa la modulación de los niveles de MIF y proporciona indicios sobre el potencial terapéutico del MIF para evitar la acumulación selectiva de SOD 1 errónea en la ELA.

En este sentido, el Dr. Israelson manifestó que el correcto plegamiento de las proteínas tiene una importancia crítica, motivo por el cual su grupo está trabajando en los complejos mecanismos, incluyendo las moléculas chaperonas, que proporcionan un plegamiento eficiente y previenen la toxicidad.

En el  mismo sentido, otro estudio publicado en el mismo medio (PNAS) el grupo de la Dra. Laura Ferraiuolo de la Universidad de Sheffield en el Reino Unido y de la Ohio State University en Columbus, Estados Unidos, demuestra que los oligodendrocitos contribuyen a la muerte de las motoneuronas en la ELA a través de un mecanismo SOD1 dependiente.

Estudios en modelos de ratones transgénicos han implicado a los oligodendrocitos en la patogenia de la ELA. Su investigación demuestra que los oligodendrocitos obtenidos de pacientes con ELA, tanto esporádica como familiar, a través de la inducción de células madre pluripotenciales para inducir la generación de células progenitoras neurales, juegan un papel importante en la muerte de las motoneuronas. Por el contrario, oligodendrocitos obtenidos por el mismo método pero procedentes de personas sanas, o con otras enfermedades neuromusculares, no tienen un efecto nocivo sobre las motoneuronas.

La toxicidad de los oligodendrocitos está mediada por factores solubles y por el contacto de célula a célula, identificando por tanto múltiples mecanismos de acción y posibles dianas terapéuticas. El fenotipo patógeno puede revertirse mediante la reducción de la SOD1 en los progenitores tempranos de los oligodendrocitos, tanto en los casos familiares como en los esporádicos, pero no en todas las mutaciones genéticas (como la C9orf72 del cromosoma 9). Se han descrito alrededor de 200 mutaciones del gen que codifica el SOD1 relacionadas con la ELA. El estudio proporciona importante información de cara a identificar subgrupos de pacientes con diferentes aproximaciones terapéuticas.

La Dra. Ferraiuolo comenta que este es el primer modelo humano in vitro que nos permite estudiar específicamente la interacción entre las neuronas y los oligodendrocitos en pacientes con ELA. Asimismo, manifiesta que la capacidad de modelizar la comunicación entre las células que mueren durante la enfermedad, las neuronas motoras, y las células que las circundan es crucial para el desarrollo y programación de tratamientos; “con este rápido protocolo de reprogramación, estamos un paso más cerca de la medicina personalizada”

 

Bibliografía:

Leyton-Jaimes MF, Benaim C, Abu-Hamad S, Kahn J, Guetta A, Bucala R, Israelson A. Endogenous macrophage migration inhibitory factor reduces the accumulation and toxicity of misfolded SOD1 in a mouse model of ALS.  PNAS 2016; 113 (36): 10198-10203.

Ferraiuolo L, Meyer K, Sherwood TW, Vick J, Likhite S, Frakes A, Miranda CJ, Braun L, Heath PR, Pineda R, Beattie CE, Shaw PJ, Askwith CC, McTigue D, Kaspar BK. Oligodendrocytes contribute to motor neuron death in ALS via SOD1-dependent mechanism. PNAS 2016

Dr. Antoni Hernández Vidal
Médico especialista en Neurología. Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Barcelona, posee la diplomatura de Neuropsicología por la Universidad Autónoma de Barcelona.

También ha realizado una formación específica en técnicas de Electromiografía y Electroencefalografía. Actualmente adscrito al Servicio de Neurología del Hospital General de Catalunya e Investigador de la Unitat d´Investigació Clínica ubicada en este Hospital, con responsabilidad en el desarrollo de diversos ensayos clínicos, en particular en enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Es el responsable asimismo de la Sección de Electromiografía de la Clínica Corachan, Neurólogo Consultor y Facultativo Asociado del Servicio de Neurofisiología de los Drs. Samsó y Vila Badó SL de esta Clínica.

Ha publicado 8 artículos en revistas de la especialidad (incluidas las revistas Stroke y New England Journal of Medicine), también ha publicado capítulos referentes a temas de la especialidad en tres libros de texto, ha presentado 22 comunicaciones científicas y posters en diferentes congresos de Neurología y ha participado como ponente en un congreso de Oto-Neuro-Oftalmología y como profesor en 5 cursos de postgrado.